安泰康赛宣布突破性发现-MYC合成致死抗肿瘤候选药物JMBI-001

在12月8日《科学》杂志上，安泰康赛公布了其MYC合成致死药物项目的重大进展。该公司成功开发了一种名为JMBI-001的口服小分子药物候选物。这款创新药物针对的是一个临床上未曾使用的新靶点，旨在通过合成致死机制，特异性地消除MYC基因高表达肿瘤。这类肿瘤在人类癌症中的占比高达70%，治疗难度大，且缺乏有效的靶向疗法。JMBI-001不仅能直接杀死癌细胞，还能激发抗癌免疫反应。该药物有望成为一种全功能抗癌药物，为广大癌症患者带来新的治疗希望。

1982年，美国加州大学旧金山分校的诺贝尔奖得主迈克尔•毕晓普及其团队成功克隆了MYC癌基因，开启了对MYC生物学和其抑制方法的深入研究。此后，围绕MYC的研究成为热点领域，产生了大量重要发现。然而，药物化学家们普遍认为直接抑制MYC是一项极具挑战的"不可能任务"。此外，由于MYC在多种生理功能中扮演关键角色，抑制MYC可能带来严重的毒副作用，这增加了开发MYC靶向治疗的难度。目前，临床上尚无有效的靶向治疗方法直接针对MYC癌蛋白。鉴于MYC驱动的癌症广泛性，治疗这类癌症成为迫切的医疗需求，尽管市场上已有多种癌蛋白靶向疗法，但仅约7%的癌症患者从中受益。

尽管开发针对MYC的临床可行药物之路依然充满挑战，合成致死疗法提出了一个极具吸引力的机会。这种疗法间接攻击只在癌细胞中出现的基因改变，精准地识别其与正常细胞的差异，攻击这一改变给癌细胞带来的特有弱点，从而实现对癌细胞的选择性消除，却不伤害正常细胞。安泰康赛的创始人杨顿博士及其导师迈克尔•毕晓普博士在十多年前便开启了MYC合成致死研究。现今，全球研究人员已发现一系列与MYC构成合成致死关系的合作伙伴，但它们并非专门针对MYC，它们广泛地影响其他蛋白质，因而大幅减弱了治疗的特异性。

为加速发现针对MYC的合成致死药物，安泰康赛专注于探索新的药物靶点。该公司指出，为了成功将MYC合成致死药物转化为临床应用，单纯依靠体外特异性杀死癌细胞的筛选方法不足以应对挑战，肿瘤不只是癌细胞的堆积，它有着极其复杂的生态环境，必须开发能够更全面模拟人类肿瘤复杂性的药物筛选方法和临床前模型。为实现这一目标，安泰康赛建立了包括天然产物库、通用新型支架药物片段（GUNS-DF）库及人工智能生成的小分子药物电子库在内的多元化药物库，并开发了两种具有自主知识产权保护的药物开发方法。这包括DrugGPT，一种人工智能药物开发平台，以及一种结合GUNS-DF库使用的以生物学机制为导向的多参数表型筛选方法。这些方法让我们成功开发出了多种不同分子骨架的MYC合成致死先导物。安泰康赛的研发目标是开发针对MYC的合成致死疗法，旨在通过单一药物实现组合治疗效果，并探索该药物与免疫疗法的结合潜力，让治愈癌症成为可能。

安泰康赛近期取得重要进展，发现了一系列针对尚未在临床上应用的抗癌靶点MKLP2的先导化合物。MKLP2是一种参与细胞分裂和细胞内膜运输的分子动力蛋白。研究表明，在过度表达MYC的细胞中，抑制MKLP2能直接杀死癌细胞，并激活免疫系统，消灭未接触药物的癌细胞。该公司在超过100种癌细胞系和20多种小鼠肿瘤模型中完成了针对MYC合成致死候选药物JMBI-001的测试，覆盖了包括胃癌、肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、皮肤癌、淋巴瘤和白血病在内的多种癌症类型。JMBI-001在所有测试模型中有效抑制了肿瘤的生长、癌细胞的扩散和转移。在与免疫检查点疗法及一线化疗的效果对比中，JMBI-001表现出更好的疗效。值得关注的是，JMBI-001不仅杀死癌细胞，还因其独特的作用机制建立了持久的抗肿瘤免疫反应，在一些个体中甚至达到了治愈效果。在组合疗法方面，将JMBI-001与免疫检查点抑制剂结合使用，在对免疫疗法有抗性的肿瘤模型中表现出优于单一疗法的效果，一些癌症中的治愈率超过25%，因此这类全新的MYC合成致死剂与免疫检查点抑制剂的组合疗法有着巨大的临床应用前景和希望。此外，临床前研究也验证了JMBI-001的药理学标记物、疗效预测标记物及安全性。安泰康赛已完成符合cGMP标准的原料药生产，每日一剂的口服剂型的研发，为进入临床实验做好了准备。

安泰康赛目前正致力于应对分子靶向治疗中常见的耐药性问题，这是影响药物长期疗效的关键挑战之一。为此，该公司正在开展新的研究工作，旨在探索不同分子骨架的MYC合成致死药物，以克服癌细胞可能通过靶点突变产生的耐药性。公司也在开发下一代MYC合成致死候选药物，计划同时针对包括免疫检查点在内的多个重要抗癌靶点，以此扩大MYC合成致死疗法在临床上的应用范围和影响。公司采用先进的、自主研发的人工智能驱动的药物发现技术DrugGPT，这一技术预计将显著提升同时针对多个靶点药物的设计与开发速度。通过这些研究，安泰康赛旨在为癌症治疗提供更为有效的解决方案，并应对现有治疗中的耐药性难题。